日本医学; 和方❗; 三石分子栄養学➕藤川院長系; 代謝医学❗; サイトカイン嵐❗ 、 と、 肥満❗ 。 解放を急ぐべき、 シナによる、 桜木琢磨市議ら 実質 拉致事件ら❗

          ☆       サイトカイン嵐 、 と、 慢性の炎症、な、肥満❗   ;

     ☆★      日本医学   ;     和方❗   ;
 三石分子栄養学  ➕  藤川院長系  ;   代謝医学   ;      
       ☆      人々の命や健康性を、 より、
    能く、 成し付け得るようにする、
   事に、 必要な、 
   あるべき、 代謝ら、を成すのに、
  欠かし得ない、 
   あるべき、 代謝員ら、が、
   文字通りに、 『  合体  』 、をして、
   代謝の働きよう、を、 成す、
   あり得る、 場合らにおいて、
     『  合体  』、 の、 度合いが、
   より、 不足するせいで、
    特定の、代謝 、が、 より、
   成り立たない、 事態ら、の、
   あり得る事が、
    同じような、 遺伝性らへの主である、
  同じ人種などを構成する、 人々が、
   同じような、 運動らなどを成し付け、
  同じような、物らを飲み食いし付けても、
    万病のどれ彼らを成し、
   より、 重くもする、 主ら、と、
   その健康性とを成し付けるだけで、
  より、 万病のどれをも、成さなかったり、
  成した、としても、   より、 軽く、
  完治し得たりする、主ら、 とに、
   分かれる、 事、 などへの、 より、
   あり得べき、 要因性として、あり、

    三石分子栄養学➕藤川院長系 、では、
   代謝員ら、の、    『   合体性  』、 の、
   あり得る、 度合いら、 の、系 、を、
   『  確率的  親和力  』 、 とし、
    
  『  確率的な親和力  』、 らでの、
    あり得る、 不足性ら、 を、
  より、 埋め余し付け得るようにして、
  人々の命や健康性の、 成し付けられる、
  あり得る、 度合いら、を、 より、
   能く、 成し増し得る、 事を、
    明確に、 目的な事として、
    自らを成り立たしめ得てあり、

      その事において、  
    その他の、  
    その事を、 欠いてある、が、ゆえに、
   必然的に、  より、 
   人々の命や健康性を成し得る、
   度合いら、を、人々へ、成し宛て得ずに、
   それらを、  より、とりこぼす、
    べくもある、  より、
   笊   ザル  、な、 医療系ら、 などとは、
    決定的に、異なる❗ 。
 
    タンパク質、 な、 酵素   コウソ  、
   を、 その一方に、 必ず、 含む、
   より、  あるべき、 代謝員ら、への、
   より、 確率的な親和力ら、での、
  あり得る、 不足性らを、埋め余し得る、
   あるべき、度合いら、での、
   摂取らにおいて、  より、
   漏れ、ら、を、成し付けない事は、
    薬らや、手術ら、などの、
    代謝らの全体へ対する、
   数   %   、 以内の、  代謝ら、 を、
   成したり、
   代謝らの連携性などを、 より、
   断たれないようにしたりする事で、
   健康性の、 効果らを成し得る、
   物事ら、による、    その、  
  健康性の、  あり得る、効果らの度合いらを、
   より、 大きくし得る、
  最も、 おおもとな、 要因性でもある❗  。

     この、 タンパク質を、  その一方に、
   必ず、 含む、  という事は、 
    それだけでも、

      細胞ごとの内側において、
  特定の、 タンパク質らのどれ彼を、
   色々な、 アミノ酸 、たちから、
  立体的に、 形作らしめる、 事を、
     日々における、  いつ、でも、な、
    日常の業務 、としてある、
   タンパク質な、 遺伝子ら、の、
  その、 日頃の仕事ぶりに、いつでも、
   左右されるべき、 度合いが、
   人々の飲み食いら、の、
   結果の物事らには、 相応に、ある❗ 、 
    という事を意味し、
   
     後天性の遺伝のある事を、
   実証し得た、 実験ら、などをも、
  より、  よく、 踏まえるならば、
  人々の飲み食いの、 ありようら、や、
  欠けようら、 などにも、
   その遺伝子らの、  あり得る、
  日頃の仕事ぶりら、を、 左右し得る、
   要因性がある、
   といった事が、 考えられ、
      それは、 
   より、 あるべき、代謝員ら、を、
   あるべき、度合いら、で、
    補給する事ら、において、  より、
   漏れ、ら、が、 成し付けられると、
     ある構造や機能、などを成すには、
   より、粗雑で、 健全性、 を、
   自らに、欠いてある、
   タンパク質、 などが、
   その主の体で、  より、 間に合わせに、
    作り付けられる、 が、 為に、
    それら、へ宛てて、 その体の、
   免疫細胞ら、 などにおいて、
 『  異物性  』、 が、 成し付けられ、 
   それらへの、 攻めかかり、 などが、
   成されて、 
    『  炎症ら  』 、なり、
   『  自己免疫疾患ら  』 、なり、 が、
    作り出されもする、  といった、
  三石分子栄養学➕藤川院長系 、
   らにおける、  数多の、
   実際の観察例ら、 との、  
   合理的な整合性のある、
   考えようら、 とも、 より、
   合理的な整合性を成し合い得る、
   度合いを帯びてあるものでもある。

       酵素    コウソ  、 な、
   タンパク質 、 ら、の、 どれ彼を成す、
   にも、  わざわざ、
   細胞ごとの内側に、
   膜に包まれてある、  タンパク質な、
   遺伝子らのどれ彼の、
   遺伝情報ら、への、 呼び出し、 が、
   必要であり、
    色々な、アミノ酸 、たち、 への、
    呼び集め、 が、 必要であり、
        その、 より、 あるべき、
     材料ら、などに、 不足性らがある、
   場合にも、
    何とか、 間に合わせになる、
    何彼ら、が、 つぎはぎされるべき、
   必要性が、 あり得る。

     遺伝子ら、や、 それらへの、
  働きかけを成し行う、  
   準遺伝子、  とでも、言うべき、
   『  リボ  核酸   』   ;
   ≒     RNA    ;
   、  たち、 などに、  より、
    無理をさせないように、
    より、 あるべき、 代謝員ら、への、
   あるべき、度合いら、での、
   飲み食いを、 能く、 成し付ける事は、
   極めて、 大切な事だ❗  。 


         ◆◇      武漢コロナ、 などへの対策な事ら❗     ;

    【     子宝    ビタミン   E1  、 らと、
    アミノ酸 、らとへの十分な、
    摂取らを得てある上で
    、
    より、  細胞ごとからの、
   炎症性の物質を、 日頃から、
    絞り出し置く、 働きようもする、
    ビタミン   C  、 や、   ビタミン   B3 、な、
   ナイアシン  、 らを、 よく、
   補給し付ける❗
   、 事は
     、
    武漢コロナ 、 などでの、   あり得る、
    炎症の多発化❗  、  などを、 より、
   未然に、 差し止め付ける事から、
   その、重症化を、 より、 未然に、
   差し止め付け得る、
     可能性があり❗
        、
          あわせて、
        粘膜、 や、 粘液 、 を、
      能く、 成し付ける、  もとになる、
       『   ビタミン  A  』 、 
     や、
       肺などでの、 粘液の過剰な分泌を、
   より、 去り得る、
     NAC  、 などに成り至り得る物らを、  
    よく、   補給し付ける❗
     、  事は
       、
      肺での、 粘液の過剰な分泌による、
     窒息死❗  、  などを、 より、 未然にも、
    差し止め付け、
    その、重症化も、 より、 未然に、
     差し止め付け得る、
       可能性がある❗     】    ;
            。     


         ★       厚生労働省 生活習慣病予防のための健康情報サイト   ;
      e-ヘルスネット     ;

      アディポ・サイトカイン     ;
  / adipocytokine / 脂肪組織由来生理活性物質 /

    脂肪細胞から産生・分泌される、 色々な、生理活性物質ら、への、総称。
   内臓脂肪がたまると、その分泌調節不全をきたす。


           脂肪細胞を顕微鏡で見ると、
     中性脂肪をたくわえ、   
     核や、ミトコンドリア 、 などな、 
  その細胞の働きに重要な、
      その、細胞の内側にある、  小器官、が、
       隅に押しやられています。

        これが為に、
       脂肪細胞は、
     脂肪をためこんでは、   必要に応じて、
     分解産物である、  FFA     ;       (   遊離  脂肪酸   )     ;
      、や、
       『  グリセロール  』 、 を放出している❗ 、
     単なる、  エネルギーらの貯蔵庫
     、 と、 みなされてきましたが
       、
     これは、  全くの誤解で、
     体の機能らへの調節に重要な、 生理活性物質を、
     活発に産生し、分泌している、
    人体で、最大の、 内分泌臓器である❗
     、  ことが、 明らかにされています。

       「  アディポ  」 、は、   脂肪❗  
      、
     「  サイトカイン  」、 は、
       『  生理  活性  物質  』
     、 を意味し
        、
         アディポ・サイトカインは、
      脂肪細胞から分泌される、
      その多彩な生理活性物質への総称です。

      『  アディポ・サイトカイン  』
   、には、
     悪玉物質と善玉物質があり
    、
       悪玉には、
    血栓をつくりやすくする、   PAI-1
    、
     インスリン抵抗性を起こす、  TNF-α
     、 レジスチン
      、
     血圧を上げる、 アンジオテンシノーゲン
     、  などが、あり、

        善玉には、
    インスリン抵抗性を改善し、 動脈硬化を防ぐ、
   『  アディポ・ネクチン  』
     、 が、 あります。

       ◇       肥満化は、  
    善玉な、 アディポ・ネクチン  、の、 分泌を阻害する❗   ;

     内臓脂肪の蓄積は、
  これらな、アディポサイトカイン、ら、への産生、と、 ・分泌に異常をきたし
    、
    血潮の中の、 悪玉物質が増加する一方で、
     善玉物質の、血潮の中での濃度を低下させる❗
     、 ことで、
     動脈硬化を直接的に促進し、  また、
     糖尿病をはじめとする、
    生活習慣病のリスクを高める❗
    、 のです。


         ★    東京大学    ;      UTokyo FOCUS    ;

      肥満によって、 感染が重症化する仕組み❗  ;
     アディポ・ネクチンが、  感染を防ぐ白血球の増殖を高める    ;

    医学系研究科・医学部  ;
    掲載日:  2016年7月22日  ;

    © 2016  ;      正本 庸介 氏❗    ;

     『  アディポ・ネクチン  』 、 は、   
   骨髄マクロファージからの、  炎症性サイトカイン     ;
   TNF   、 の産生を抑える❗
    、 ことで、
     造血前駆細胞における、
    サイトカイン・シグナル抑制因子     ;
     SOCS3  、  の発現を抑えている❗ 。

         肥満により、  アディポ・ネクチン 、が減ると、
      造血前駆細胞で、 
    SOCS3   、 が、    異常に高く発現し、
     感染に伴う、 顆粒球 、への産生が抑えられ、
     感染が重症化する❗ 。

        アディポ・ネクチンは、
      骨髄マクロファージからの、  炎症性サイトカイン      ;
    TNF  、 への産生を抑える❗
     、  ことで、
     造血前駆細胞における、 サイトカイン・シグナル抑制因子    ;
     SOCS3  、 の発現を抑えている❗ 。

       東京大学大学院医学系研究科血液・腫瘍病態学の、
     黒川峰夫教授と正本庸介助教らの研究グループは、
    肥満なマウスで、  細菌感染が重症化するメカニズムは、  
     脂肪細胞から分泌されるホルモン     ;
   「  アディポネクチン  」
     、    の不足によって
      、
    骨髄で、 白血球の一種な、 
   顆粒球の増殖に、 異常が生じる、
     結果であり、
    
      アディポネクチンを補充する治療によって、
      感染の重症化が抑えられる❗
        、 ことを発見しました。

         肥満症は、  頻度が、非常に高く、
     多彩な、 合併症をもたらすことから、
   公衆衛生な上で、 非常に大きな問題となっています。

       また、
     肥満症により、
   色々な感染症が重症化しやすくなる❗
    、 ことが、知られていますが、
   そのメカニズムには、不明な点が多く残っていました。

     今回に、  研究グループは、
   脂肪の高い餌を与える❗
    、 ことによって、
    肥満の症状を生じた、  マウス群と、
    通常の餌を与えられた、 マウス群では
    、
     血液を作る  (  造血  )  組織、   骨髄において、
    脂肪細胞の異常により、
    アディポネクチン、への産生が低下している❗
   、  ことを発見しました。

     さらなる解析により、
     アディポネクチンの低下によって、
    骨髄マクロファージから、  炎症性サイトカイン     ;
    TNF  、が、 多く分泌されて、
    造血前駆細胞が、 
   炎症性のサイトカイン 、らの環境に暴露される結果にて
   、
     サイトカイン・シグナル抑制因子     ;
     SOCS3   、  の発現が上昇し、
    感染 、 などの、 緊急な時に、
      造血前駆細胞が、 サイトカインに応答して、
     適切に増殖できなくなり、  感染が重症化する❗
     、 ことを示しました。

       加えて、  この症状は、
    アディポネクチンを、 肥満マウスに与えることによって、
    改善する❗
   、 ことを明らかにしました。

         本成果は、
    肥満に伴う、  代謝異常と、
    造血・免疫異常の関連を、
   マウスを用いて、 分子レベルで明らかにした点で、
   大変に重要なものです。

    「    私たちの研究から、  肥満症では、
    感染を防ぐための造血機構が、 十分に機能しない❗
    、 ことが、わかりました    」
    、と、 正本助教は、話します。

    「    また、 アディポネクチンの作用が不足することによって、
     造血の異常が起きる❗
   、 ことが、 明らかになり、
    新しい治療法への開発にもつながる、 と期待しています    」
    、 と続けます。

       なお、 本成果は、
   同研究科代謝・栄養病態学  (  糖尿病・代謝内科  )    ;
    門脇孝教授の研究グループ、 ならびに、
   東京理科大学、 慶應義塾大学との共同研究によって、
    得られたものです。


         ◇        脂肪酸、への代謝らや、
   糖新生 、な、 代謝ら、 などに、 障害性の無い、
    より、 通例な、体質の人々においては
    、
       脂肪への摂取では、なく、
    炭水化物な、 『  糖質  』、 への摂取が、
      その、 肥満化、 などへの、 主な、 要因性であり
    、
      この、実験などにおける、 鼠    ネズミ   、らとは、
    事情が、 異なる❗ 。


       ◇       あり得る、 免疫性らの度合いを低めたり、
  より、 過剰で、  有害な、 
   電子強盗らをばらまく、  免疫性らを後押ししたりする、
   『  肥満  』、 や、 
  『  肥満化  』、
   を、 より、 無    ナ   みし、  減らす❗
    、 には
    、
    より、  代謝系らに障害性の、無い❗
   、
   より、 通例な、 体質の人々であれば
     、
        炭水化物な     ;
  【     『   炭水化物    ➖    食物繊維   』 、な     】
     、
   『  糖質  』
    、への、 
    あり得る、 摂取らの度合いを、
      より、 すくなくし
    、
      タンパク質に、  鉄分をはじめとした、
   ミネラルら、 と、
   ビタミンら、 への、 補給を、 十分に、成し付け、
   かつ、
   脂肪ら、への、摂取らも、高度に、成し付けて
   、
  『   異食い性の欲求性   』、らが、 より、
   湧き立たない、 状態を、
   自らに成す事で、
    その実現を得る、事が、できる❗  。


      ◇◆      【    異食い性の欲求性ら❗    ;
    甘い物ら、を、 やたらに、
   飲み食いしたがったり、
     暑くもない頃合いに、 やたらに、
   氷を口に含みたがったり、
    新聞紙を、 ムシャムシヤと、
   食べたがったり、 する、
     その主の、 命や健康性を、 能く、
   成し付け得てゆく上での、
   必要性の、 無い、 
   飲み食いの宛ての物らへ対する、
   欲求性ら、 であり、
    タンパク質 、 を、  その一方に、  
   必ず、 含む、  
   あるべき、 代謝員ら、への、
   あるべき、 度合いら、での、
   飲み食いなどによる、 摂取ら、において、
   より、 漏れ、ら、を、成し付けない、
   事によって、 より、 未然な内にも、
  その、 あり得る、 発ち現れようの、
  度合いを、 差し減らし得る、
   が、
   特に、   日本人たちにおいては、
   タンパク質、 と、 より、  危険な、
   電子強盗、な、 状態である、
   『  鉄   イオン  』、 な、 状態を、
   成さない、 方の、
   『  鉄分  』、  と、 への、 
   補給や備蓄の度合いら、を、
   一定以上に、 成し付け得て、
    タンパク質と鉄分とでの、
   不足性ら、 を、  より、
   埋め余し得る、 度合いら、 を、
   一定以上に、 成し付け得る、
   事で、   より、  未然な内にも、
   異食い性の欲求性ら、の、 成る、
   あり得る、 度合いら、を、より、
   差し減らし得る❗     】 。


         ◆   NEWSCAST ニュースを発信する   ;
   「   肥満は、万病のもと❗   」    ;
     肥満と武漢コロナ・ウイルスとの関係     ;

      ダイエット専門院・渋谷DSクリニックによる、
   【  ダイエット通信 vol.9  】    ;
      2020-   7-31  19:30    ;
   
       ★    肥満は、 「  慢性  炎症  」   ;

      肥満が招く、 健康への悪影響は、
   様々に知られていますが、
   肥満は、
  「  慢性  炎症❗  」 、 の状態 、と、されています。

          ◆    慢性炎症とは    ;

      ウイルスの感染や、 がん細胞などにより、
    体は、 組織に異常が生じる❗
   、と、
     『   炎症性  サイトカイン   』 、  という、
     シグナルをだし、  免疫細胞を発動させます❗ 。

      この免疫細胞らを制御する、 メカニズムに、 エラーが起きると、
     慢性炎症が発症します❗ 。

      通常では、  免疫細胞は、
   電子強盗、な、 活性酸素を用いて、
   異常性    ;    (   異物   )    、     を攻撃します❗
    、
     が、
      慢性の炎症の状態では、
     免疫細胞が、  活性酸素を出し続け、
    逆に、
        その、   負電荷な、  電子    e➖   、 を、  奪われる、
     周囲の組織らを破壊し、  さらに、
    組織の繊維化や、
     組織の細胞の構造での変化を引き起こし❗
    、
      最終的には、
    臓器での機能らの障害      ;
   (    心不全・腎不全・アルツハイマー、  さらには、
    がん、などの発症、 進行、 重症化❗    )
    、 を、 もたらします。

        ◆    「  サイレント・キラー  」     ;
     慢性の炎症❗ 、   要因は、 脂肪細胞の肥大化    ;

     慢性の炎症は、  急性の、 炎症と異なり、
    発熱や痛み・赤み、 などの、 症状を伴わない❗
    、  ことと、
      経過は、長いものの、 発覚した時には、
     病状が深刻化している❗
    、 ということで、
    「   サイレント・キラー   」
     、 との、呼び名を持ちます。

         慢性炎症への要因としては、
    脂肪細胞の肥大化     ;     (   細胞の肥満化   )
   、  が挙げられ、
     内臓脂肪の蓄積、   糖尿病、  脂質異常症、  高血圧のマーカーが、
     慢性炎症のマーカーと、 有意な相関性がある❗
    、  ことが、 わかっています。


       ◆    肥満の人は、  
    武漢コロナ感染症が、 重症化しやすい❗   ;

    肥満な状態だと、
    脂肪細胞から、
    炎症性のアディポサイトカインが、大量に生産され
    、
     逆に、
    抗炎症性アディポサイトカインの産生は、減少する❗
    、 ために
    、
      炎症が持続し、
     免疫系の暴走である、  『  サイトカイン・ストーム❗  』
    、 が、 起きやすくなります。

          世界肥満学会    (  WOF  )  
    、も、  
   武漢コロナで重症化した患者に、 肥満が多い❗
    、 ことに触れ
     、
      BMI     ;        25
    、   以上の人ら、は、
    この感染症に対する、 リスクが高い❗
     、  こと
    、
    さらに、  呼吸不全となった場合の、  気管への挿管は、    
    高度な肥満の患者において、
     困難なケースがある❗
   、 こと、 などを示唆しました。

        さらに、   内臓脂肪が蓄積する❗
     、ことで、
      横隔膜が押し上げられ❗
    、
     肺活量の低下を引き起こす❗
    、 が、 ために、
     症状が重症化した場合の、 リスクは、 より、 高まります❗ 。

     元から、 肥満の方に多い、
     無呼吸症候群も、
      重症化へのリスク、な、因子として、挙げられています。

          肥満 、への定義は、
     BMI 、 においては、      25
    、 以上  、 と、 されていますが
     、
      これは、
    身長と体重から、 単純に算出された数値なので、
     必ずしも、 脂肪が多い、 肥満である
    、 とは、 言えません。

      BMI     ;        25   、以上で、
   なおかつ、   肥満に関連する、
    高血圧や、  高脂血症、 とか、 糖尿病
   、 などの、  健康障害がある場合や、
     メタボリッ・クシンロドローム該当する場合      ;
    (    腹囲が、  男性    ;       85  cm   、  以上  
      /     女性    ;      90   cm   、    以上の、
      内臓脂肪型、 の、 肥満 、 で、
     高血糖・高血圧・脂質代謝異常のうちな、 
     2つ以上を併発❗    )
   、は、
     注意が必要、 と言えるでしょう。


        ★     Pipette Vol.5       ;       Autumn     2014   ;   11/12   ;

     ●インフルエンザと、かぜの違い❗    ;

     インフルエンザは、  普通のかぜ  (  感冒  )  、 とは、 異なり
    、
     突然の、  38度以上の、 高熱、
    関節や筋肉の痛み、
     全身のだるさ❗
    、 などな、  全身症状が出るのが、  特徴です❗ 。

           一方で、
    かぜ、の、 症状は
    、
    のどの痛み、  鼻水、 くしゃみや咳、  などの、
    呼吸器での症状が、  主です。

      『  インフルエンザ  』
     、 は、
     ウイルスによって感染し、
     気管支炎や、肺炎を併発しやすく、 重症化すると、
    脳炎や、 心不全を起こす❗
     、  こともあり
     、
      体力のない、 高齢者や乳幼児 、 などは、
      命にかかわる❗
     、 ことがあります。

            また、
    冬季に突如、 大流行となるのが、 特徴です。

      ●インフルエンザ 、への検査❗    ;

        鼻や、のどからの、  「  ぬぐい液  」      ;
   (    通常は、   綿棒を用いて採取します    )
    、  を、   
     迅速診断キット
    、  という、  検査試薬を使って、
     インフルエンザウイルスがいるかどうかを調べます。15分程度で結果が出ますが、発症直後に検査をした場合はウイルスの数が少なく、感染していても陰性となることがあります。陽性の場合は、A型またはB型として判定されます。

        ワクチンの効果は、 長く続かない❗
    、 と、 されているので、
     毎年に、    流行前     ;      (   秋  ~  冬   )
    、 に接種することが、 有効です。

       インフルエンザや、かぜに罹らないためには、
  外出の後には、 必ず、  手洗い・うがいをしましょう❗ 。

      外出時のマスクの着用も、効果があります。

       また、
       部屋の湿度を保つこと、
    栄養と休養を十分にとり、
    体力をつけて、 免疫力を高める❗
    、 ことで、  より、 感染したり、 重症化したり、しにくくなります。


        ●体力が自慢の谷風さんは、
   巨漢・肥満の相撲取りで、  筋肉も、多かったでしょうが、
      脂肪も多かった、  と、  想像でき、
       脂肪細胞らは、 
    サイトカイン       ;
  (    IL─6 、  IL─1 、  TNF─α   、 など    )
    、を、   大量に産生する組織
     、と、考えられています。

       インフルエンザ・ウイルスが、体内に入ると、
   それが、 刺激となり、
    過剰な、 脂肪細胞から、 大量のサイトカイン 、らの産生が惹起されます。

        これらな、 サイトカインらに刺激された、
    マクロファージ、および、
    好中球が、
    肺の血管の内皮な細胞を傷害し、
    急性呼吸窮迫症候群を引き起こしたことが、
    谷風さんの死因であったのでは、ないか❓
    、 と、 考えられます。  

       

         ◆   脂肪細胞 、ら❗   ;
     19/  7/28  13:47     ;

     ☆    「   抗  肥満  クリーム  」 ;          可能性も   =
      脂肪細胞への制御の仕組みを解明❗    - 神戸大      ;   2019/ 7/27    ;
     時事通信社    ;

        表皮の角化細胞から分泌される、  『  タンパク質  』     ;
   ≒     【      アミノ基   NH2 、  と、  カルボキシル基   COOH 
   、 とを、 自らに帯びてある、  『   アミノ酸  』、 たちから、 成る、 物ら      】     ;
    、
    が、 肥満に関係する、 細胞の分化を制御する、 仕組みを解明した❗
    、 と、
     神戸大バイオシグナル総合研究センターの、
    上山健彦准教授らの研究グループが発表した。 

            研究グループは、
    「     将来的には、  皮膚に塗る、 クリーム剤、 などで、 
    脂肪細胞の量を調節し、 肥満を抑えられる可能性もある     」
     、 と、している。 

       『   脂肪  細胞   』 、 には、
      エネルギーを蓄え、   肥満につながる、 
  『  白色  脂肪  細胞  』 
    、 と、
      エネルギーを消費して、 『   抗  肥満  作用   』 、 を持つ、 
   『   褐色  脂肪  細胞   』 
     、  とがある。

          研究グループは、 
    マウスたちを使った実験などで、   表皮の角化細胞から、
     タンパク質、な、 『   BMP2 、と、 FGF21   』 
   、 が、 同時に、 分泌される❗
     、と、
      皮下組織の、 白色脂肪細胞、への、 分化が促進される❗
     、 とともに、
      褐色脂肪細胞、への、 分化が抑制される❗
     、 ことを発見した。

        『   FGF 21   』 、が、 
   単独では、  褐色脂肪細胞への分化を促す❗
    、 ことは、
    前から知られていたが
    、 
          その作用は、 
 『   BMP2   』 、 によって抑えられている❗
     、 ことも、 分かった 。

       研究グループは、 
  『   BMP2   』 、 を抑制すれば❗
    、   『   白色  脂肪  細胞   』 、 を減少させ、
    『   褐色  脂肪  細胞   』、を増やし得る❗
     、 とし、 
     クリーム剤、 などの、 抗肥満薬ができる、 可能性がある
    、 と、している。

     
          ☆    九州大学❗    ;

     脂肪細胞を細胞死へと導く、 シグナルの経路の発見❗    ;
     ~メタボへの根源である、 「  肥満   」に対する、 
    新たな、 薬理学的アプローチとなる可能性~    ;  

       身体を支持する骨は、 
    運動機能を担うとともに、 赤血球などを作る、 造血や、 
    ミネラル 、への貯蔵庫としても、 重要な器官です❗
    、 
      が、
     最近の研究で、 
   『  骨  』 、  には、
       全身の、  炭水化物な、『  糖  』 
   、 と、
     脂質、 への、 代謝を活性化する❗ 、
     内分泌機能がある
     、 ことが、 分かってきました❗  。

      この骨の内分泌な機能を担うのが、
      骨の中に含まれる、  『   タンパク質の1つである   』 、
       『   オステオカルシン   』    ;       (   OC   )
          、 です。

          この、   『  OC  』
       、は、
      『   Gla   タンパク   』
       、 であり、 

         その分子内に、  3か所の、  『   カルボキシル化される   』     ;
     ≒ 
    【     カルボキシル基    ;      COOH   、 が、 その分子に連ねられる     】    ;
     、 
       領域がありますが
    、 
       ホルモンとしての機能を持つのは、 
    『   低 カルボキシル化   』  、 ないしは、
   『   無 カルボキシル化   』 、 の、
       OC    、 で
        、 
     我々は、 これを、   Glu   OC 
     、 と呼んでいます。

      これまでに、    GluOC  、による、
      糖、や、脂質、 への、 代謝に対する、 影響性を解析するために、 
     脂肪細胞株     ;    (    3T3-L1 細胞    )   、を使用し
       、 
     GluOC    、 の効果を検証してきました。

            その結果にて、 
        低い濃度の、  GluOC   、は、
           脂肪細胞において、 
     糖、や、 脂質、への、代謝ら、の、 活性化をする❗  、 
     ホルモンである、  『   アディポネクチン   』
       、 の、 発現を亢進させる❗
     、 効果があることが、分かり、 

       その発現に至るまでの、 シグナルらの経路について、 
       明らかにしてきました。  

          この研究の過程で、
      GluOC 、を、 高い濃度にする❗
      と、
       逆に、 
     アディポネクチンの分泌量が、 見かけの上では、 低下する❗ 
     、 ことを見出しました。 

      その時に、  約 3 割   、の、 脂肪細胞たちが、 細胞死する❗ 
       、 ことにも、 気付きました。 

       この、 高い濃度な、  GluOC   、による、
     『   細胞死   』   、 は
     、     その細胞膜の破綻❗
       、 と、 その内側にある、 
   『   核のふくれ❗   』   、 および、
    『   脂肪滴の小型化❗   』
      、 などを伴い
       、 
    『   ネクローシス  様    の、 細胞死❗   』
       、 であった事に基づき
      、 
      GluOC   、 からの刺激により、 誘導される、 
      ネクローシスである❗
       、 ことから、
      ネクロトーシスである
       、 と、 考えられました。 

           この細胞死が誘発される、 
     シグナルの経路を解析する中で発見した、  ユニークな点は
      、 
       GluOC   、 が作用した、 脂肪細胞に隣接する、 
     脂肪細胞に対して
     、   細胞死が誘導される❗
     、 という点です❗   。

           つまり、 
    GluOC   、 が作用する、 宛  ア   ての、 
    脂肪細胞、な、自体では
    、
     アディポネクチン  、 の発現が亢進し❗
     、 
      代謝に、 有利な性質を獲得します❗
     、
      が、 
    同時に、   その細胞膜な上に、
   『   FasL   』  、 という、
     細胞死を導く、 因子の発現を亢進させ❗
     、 
      この、 FasL    、 が、 
    隣接せる、 脂肪細胞に働いて、 細胞死を誘導する❗
       、 というものです。 

            つまり、 
    GluOC   、は、 
    すべての脂肪細胞に、 細胞死をもたらすのでは、なく❗
    、   間引きをするように、  その細胞の数を減少させ
     、 
      生き残った、 多くの脂肪細胞は、 
    代謝らの活性の高い性質になる❗
      、 というものです。 

           現在にて、 社会問題となっている、 メタボリック・シンドローム
     、への、 根源である、 
   「   肥満   」  、に対する、 
     新たな、 薬理学的アプローチとなる、 可能性を秘めています。  

            この研究は、 
  「    Osteocalcin   triggers   Fas     /
     FasL-mediated   necroptosis   in   adipocytes   via   activatin   of   p300     」
      、 という、 タイトルで、 
     英国のオンライン科学雑誌な、
    「   Cell   Death   &   Disease   」       ;        (    Nature   Publishing   Group    )
       、 の電子版に 、  2018 年 12 月 13 日     ;    (   英国 時間   ) 
     、 に掲載されました。  

              この研究は、
     福岡歯科大学組織学分野の、大谷崇仁助教と、 稲井哲一朗教授、
   平田雅人客員教授、 および、 九州大学歯学研究院の、 
    松田美穂准教授らが協力して行った物です。 

          図:     GluOC    、 によって、
     脂肪細胞の細胞死       ;     (   ネクロトーシス   )    、 が誘導される、 
     分子メカニズム 。

      GluOC   、 は、 
    膵臓    スイゾウ  、にある、   膵島、 の、 β細胞
    、 
         肝臓、骨格筋、小腸、脳、性腺
     、 などの、  様々な臓器らに作用する❗
      、 ことが、 報告されていますが
     、 
       その詳細な分子メカニズムに関しては、    未だ、
     不明な点が多いのが、 現状です。 

          今回に発表した、   脂肪細胞における、
    GluOC   、の、 影響は
    、
      その濃度による、 効果の違いと、 
    分子レベルでのメカニズムの、 一端を明らかにした❗
    、 という点で、
     非常に意義のある報告である
     、 と、 考えています。 

          本研究についての詳細は、 こちら 。
     論文情報     ;
     Osteocalcin   triggers   Fas    /    
    FasL-mediated   necroptosis   in   adipocytes   via   activation   of   p300  ,
     Cell   Death   &   Disease  ,    10.1038/s41419-018-1257-7

           ☆      脂肪細胞    ;
       Wikipedia ➕❗; 

          脂肪細胞        ;        (    しぼう さいぼう  、  英:     adipocyte    ) 
         、 は、 
     細胞の内側の物らから成る、  細胞質 
    、の内に、 
    脂員   ヤニン   、 らから成る、
   『   脂肪滴   』 、を抱えて、 成る、 細胞のことだ❗ 。
    
       『   単胞性   脂肪   細胞   』       ;      (    白色  脂肪  細胞    ) 
      、と、 
      『   多胞性   脂肪   細胞   』      ;      (    褐色  脂肪   細胞     )
       、  とに分類される。

        『   単胞性   脂肪   細胞   』 
       、 には、 
      大型の脂肪滴が存在し、 
     その細胞の中の、  核や細胞小器官が、
        辺縁に圧迫されている❗
       、 貯蔵型の細胞であり、 

        『   多胞性  脂肪  細胞   』
     、は、 
      小型、 あるいは、 中型の、 脂肪滴が、 多くが存在し
    、
        細胞小器官が発達している、
      代謝型の細胞 、 だ。

             冬眠する動物では、
   『   多胞性  脂肪  細胞    』
     、を主体とする、 脂肪組織を、 
   『   冬眠腺   』 、 と、呼ぶ場合がある。 

         近年では、 
    脂肪組織に、 多くの、  『   脂肪  幹  細胞   』  、が見出され
    、 
      脂肪幹細胞の移植、 などでの、 
    再生医療のセルソース   (   細胞源   )  、 として、 
     その価値に、 注目が集まってきた❗  。

    
             ◆    脂肪細胞の肥大化❗    ;

        前駆脂肪細胞が
     、
      脂肪細胞、 への、 脂肪酸の輸送を促進する❗  、
     転写因子な、  PPARγ 、 等の、 
     因子によって、 刺激されて、
     『   成熟  脂肪  細胞   』     ;     (   正常  脂肪  細胞   )
      、 となる。 

         カイロミクロン 、や、  VLDL 、 の、 
   『  中性  脂肪  』
          、 を、
      酵素    コウソ   、  な、   タンパク質 、 である、
    『  リポ・タンパク・リパーゼ  』  
      、 によって分解し
          、 
      脂肪酸を、 脂肪細胞へ運ぶ❗
      、 ことによって、 
       脂肪細胞が成熟する。

          また、  『   グルコース    』    ; 
    ≒    『   ブドウ糖   』
      、が、 脂肪細胞へ取り込まれると、
       『   脂肪酸   』
      、 が合成される❗  。

 
              通常の脂肪細胞は、 
  『   インスリン 受容体   』
        、 を介さずに、 
       グルコース   、への取り込みを促進し❗
         、 
      さらに、  インスリン受容体の感受性を良くする❗ 、
     『   アディポネクチン   』、  を分泌する❗   。

           高い、カロリー、 への摂取や、   運動の不足 
      、 などによって
       、 
           脂肪細胞は、
       次第に、肥大化していき、  肥大化脂肪細胞となる❗ 。

           脂肪細胞の大きさが上限に達し、 
     それ以上を、 脂肪を溜め込めない❗
          、 状態になると
         、 
          周囲の、 『   前駆  脂肪  細胞   』 
          、が、
      PPARγ    、  などによって刺激されて、
    『   成熟  脂肪  細胞   』
          、 となり
          、 
       順次に、 肥大化していく❗  。

              また、 
     脂肪細胞も、 細胞分裂をし、  脂肪細胞の数も増す❗   。

           白色脂肪細胞は、 
     ヒトにおいて、
      250   ~   3百 億個   
       、 があり、 

        その直径は、  成熟脂肪細胞において、 
    70   ~   90   μm
       、 であり、

            肥大化脂肪細胞は、
     百30   ~   百40   μm
      、 まで、 大きくなる❗  。

        褐色脂肪細胞の直径は、 
       20   ~   40   μm   。 

       
        ★    肥大化脂肪細胞からの分泌❗   ;

          脂肪細胞が肥大化すると、 
      血潮、 の、 ブドウ糖 、たちが、 
    血潮から、  細胞たちのどれ彼へ、 より、 入り込めないで、 
    あり続ける❗  、   状況な事である
    、 
    『   インスリン   抵抗性❗   』  、 を惹起する、
     種々の物質       ;     (    TNFα、   脂肪酸、   レジスチン    )
     、 が、 分泌性を高められ❗
    、
      肥満中枢を刺激して
    、
       食欲を抑制する、 『  レプチン  』
    、や、
      インスリン受容体の感受性を良くする、
   『   アディポネクチン   』
     、 の、 分泌性が、 低められ❗
      、 
       血液の凝固を促進する物質       ;
    (    en:   plasminogen   activator     
     、 を阻害して、    血液の凝固  、への、 溶解を阻害する、 物質     )
      、とか、
      単球、や、 リンパ球、の、 遊走を引き起こす❗  
    、
    『    単球  走化性  タンパク質    』      ;
    (    monocyte   chemoattractant   protein    )
       、 とか、
      血圧を上げる❗
     、 作用を持つ、    生理活性物質な、 
   『   アンジオテンシン II   』
      、 への、 原料となる、 
   『   アンジオテンシノーゲン   』 
     、 などが、 分泌される❗  。

    
       ◆     高血圧との関係❗  ;

        脂肪細胞が肥大化すると、 
    血圧に関連して、次のことらが起こる。 

      過剰に分泌された、 『   レプチン   』
     、 が 、
    交感神経の活動を亢進させ❗ 、
     血管を収縮させる❗
    、 こと、 等による、
      血圧の上昇❗  。

              
      ◇     腎臓たちからの分泌による、  レニン-アンジオテンシン系の活性化❗     ;

        『   アンジオテンシノーゲン   』
      、 は、
       肝臓で、 産生される❗
     、が、
      肥大化脂肪細胞からも産生、分泌される❗ 。

          アンジオテンシノーゲンから生成された、 
   『   アンジオテンシン Ⅱ   』
      、 は、
     『   副腎  皮質  球状帯   』
      、へ作用して、
    『   ナトリウム  Na   』
      、 への、 再吸収を促進する❗
    、 
    『   アルドステロン   』
      、の分泌を促進し❗
     、
        その体内に、   『   水分   』     ;
    ≒     『    H2O 、たち    』      ;
      、 を貯留する❗   。

          また、 
    脳下垂体に作用し、 利尿を抑える❗  、
    ホルモン 、 な、    抗利尿ホルモン 、の、
    『   バソプレッシン   』       (   ADH   )
         、 の分泌を促進し❗
     、 
      同じく、 体内に、 水分を貯留する❗   。

           これらのことにより、 
    高血圧を招く❗  。

          肥満な患者において、 
       高血圧症が多いのは、 このためだ。 

          また、
    肥満細胞の肥大化   (   =    肥満    )    、 による、
      インスリン抵抗性の発現は、 
    『   高  インスリン  血症   』
    、 を、 きたす❗  。

         『  高  インスリン  血症  』
    、 は、 
     腎尿細管へ、 直に作用して、
     『  ナトリウム  』
      、の貯留を引き起こし❗
      、 
      これが、 水分を貯留し
    、
        結果として、 
     血糖値を下げる ❗
    、 作用につながるが
    、 
       水分の貯留により、 
    高血圧❗    、 を発症させることとなる。 

            
           脂肪細胞が肥大化すると、
   特に、 内臓に存在する、 脂肪細胞から、 
    遊離脂肪酸が遊離される❗ 。

            この脂肪酸の一部が、 
    骨格筋や肝細胞に、 運ばれ、
    骨格筋内へ運ばれた脂肪酸は、
    タンパク質な、 分子を、  リン酸化する❗     ;
     ≒     
   【      その分子へ、   リン酸基     ;      H2PO4    、 を、 くっ付ける ❗     】     ;
     、
      タンパク質から成る、  酵素   コウソ    、 な、 
   『   プロテインキナーゼ C   』
      、 を活性化し
     、 
      更に、  NF-κB     、 に関連した、
    IκBα    、 の、 セリン残基を 、  リン酸化する、 酵素複合体 、な、
     l  κB  kinase      (   IKK   ) 
     、 が、 活性化されて、
      インスリン受容体の基質である、
    IRS1  タンパク 、 の、 セリン残基を 、  リン酸化する❗      ;
      ≒     
   【      セリン残基へ対して、   H2PO4   、 を、くっ付ける❗      】   。

              この経路によって、 
   『   IRS1   タンパク   』
     、 が、  リン酸化される❗
         、 と、
         正常な、 リン酸化への過程が、 阻害され
     、
        結果的に、 
    IRS1  、 以降の、 シグナルが伝達されず❗
       、
        細胞の中にあって、 細胞の表面へ、 浮き上がっては、 
   血潮から、 ブドウ糖 、 を、 連れて、 細胞の中へ沈んでゆく、 
    潜水艦のような、 ブドウ糖への輸送体であり、
    『   インスリン   』 、 に依存してある、  グルコース・トランスポーター、 な、 
    『    GlUT  4    』
      、 を、
     それのある細胞の、 膜に移送できなくなる❗ 。

        特定の臓器の、 細胞ごとの内側にある、 潜水艦の様な、 
   『    GlUT  4    』
      、 が、 機能しにくくなる❗
     、と、
     『   インスリン   』 、 により、 
    グルコース  、が、  細胞に取り込まれにくくなる❗ 。

           この状態が、  『   インスリン  抵抗性   』 、 となる❗ 。

            もう一つのメカニズムとして
      、
          脂肪細胞から、
   『   単球  走化性  タンパク質    』 、な、    MCP-1
     、 が、 遊離され❗
     、 
           MCP-1
     、は、   単球を引き寄せ❗
    、
         細胞の外に出た、 『   単球   』
       、 は、  活性化されて、
      『   マクロファージ   』      ;
    ≒     『   大食い細胞   』 
      、 となる❗  。

            この、 マクロファージ 、は、 
     脂肪細胞の周囲に集積し
    、
      ここから、 腫瘍壊死因子として知られる、 
    TNFα   、 を分泌する❗  。

          TNFα 
     、が、 受容体に結合すると、 
    タンパク質から成る、 酵素 コウソ     、 な、    
     セリン・スレオニンキナーゼ   、 である、   JNK       ;
    (     c-Jun   amino-terminal   kinase     )
       、 が、
       インスリン受容体の基質である、 
   『    IRS1  タンパク    』
      、 の、 セリン残基、を、 リン酸化する❗ 。

            この経路でも、 『   インスリン  抵抗性   』 、 が成る❗   。

           TNFα   、には、
     GlUT  4    、  の発現を抑制する❗
     、 作用もある。

          TNFα
       、の、 これらな作用らは、 
    著明な、 インスリン抵抗性を示す❗  。

        脂肪細胞から分泌される、   『   アディポネクチン   』
     、 は、 
    TNFα     、や、  遊離脂肪酸    、 と異なり
      、
       インスリン受容体の感受性を上げる❗
        、  が
        、
         脂肪細胞の肥大化により、 
     アディポネクチン  、 の分泌が低下し❗
      、
         結果として、  インスリン抵抗性を示す❗  。

 
            ◇      『  皮下  脂肪  』 、 ではなく、
         『   内臓  脂肪  』       ;
     (     消化管の間の、 脂肪組織     ) 
      、が、   生活習慣病と関係しています❗  。

    
      ◆    【    皮下脂肪、と、 内臓脂肪    】   ;

       お腹の皮膚の下にあって、   摘   ツマ   むことができるのが、
      『   皮下  脂肪   』 ❗   。

         一方で、  腹部の内臓の周りにあるのが、 
   『   内臓  脂肪   』 、 です。 

            腹腔の内側に、 
     脂肪が過剰に分布している❗
      、 のが、
    「     内臓  脂肪型  肥満      ;      (     リンゴ型  肥満     」
      、で
       、
       お尻や太股に、 脂肪がついて、 太くなる❗
      、 のが、
     「     皮下   脂肪型   肥満       ;      (    洋ナシ型   肥満     」
       、 です。 

     『   男性  ホルモン   』 、らは、 
     筋肉を増加させる❗
      、 と共に
     、 
       その熱源の、 内臓脂肪を増加させる ❗
      、 作用があります。

          男性は、  内臓脂肪がつきやすく、 
     太っ腹になりやすいのです❗  。

             一方で、
    『   女性  ホルモン   』、らは
     、 
     内臓脂肪よりも、  皮下脂肪を蓄える❗
      、  傾向性があります。

         同じ、 体脂肪率ならば、 
     男性の方が、 内臓脂肪は、多い❗ 
      、 ことになります。 


        ★     【    一度は、 増えた、 脂肪細胞は、 減らない❗    】    ;

      太る理由らの一つに、 
    この脂肪細胞の増加が挙げられます。 

          脂肪細胞が増えるのは
      、 
      妊娠の末期の、   3カ月 (   胎児期   )
     、 と、
     ・ミルクで育つ、  乳児期  、 や、
      ・思春期に集中する❗ 
      、 
       ことが、 明らかになっています。 

         一度は、 増えてしまった、 脂肪細胞は、 
     減ることが、 ありません❗  。

      「   脂肪細胞が、大きくなる   」、 とは、
    その中に、 蓄積されている、
    『   中性 脂肪   』 、 が、 増える❗
      、 ということです。

       沢山の中性脂肪を抱え込んだ、 『   脂肪  細胞   』、 は 、
     まるで、 風船のように、 膨らみます❗  。

           これは、 「  脂肪細胞  肥大型  肥満  」  、 と呼ばれ、
     妊娠、 出産、 中年になってから、 太る人に、 多く見られます。 

        『   脂肪   』 、 は、
     脂肪細胞の中の、  “  脂肪球  ”    、 といわれる、 
     油滴の中に、 蓄えられています❗  。

         この態譜     タイフ     ;      タイプ      ;
    、  の人が、   脂肪を落とす、 ことは、 
     それほど、 難しくは、ありません❗ 。

          食生活への見直しや、適度な運動で、
     『   中性 脂肪   』、 が燃焼し       ;
     ≒
  【      酸素   O    、 と、 結びついて     】     ;
      、
       脂肪細胞の中の、  脂肪球に蓄えられている、
      脂肪の量を減らし、 
     脂肪細胞を、 元の大きさに戻す❗
        、 ことができます。 

      ☆       白色脂肪細胞は、
      全身の、 あらゆる所ら、にあり、 
       特に、 
     下腹部、 お尻、 太もも、 背中、 腕の上部、 内臓の回り
    、 などに、 多く存在しています❗  。

         体内に入った、  余分なカロリーを、 
     中性脂肪の形で、 蓄積する❗
      、 働きがあります。 

          一方で、 
    褐色脂肪細胞の分布する場所は、
     首の周り、 脇の下、 肩甲骨の周り、 心臓、 腎臓たちの周り
      、の、 5カ所❗ 
       、で、 
       体内に蓄積された、 余分なカロリーを、 
     熱に替え、 放出させる❗
     、  働きのある、 ありがたい細胞です。

         褐色脂肪細胞は、 
     成長期に入ると、 少しずつ、 減り❗
     、
        生まれたばかりの時に、
     約   百 g    、 があったものが、
       成人になると、 
     40  グラム ❗  
       、程度に、 減ってしまいます❗  。

             褐色脂肪細胞の働きが、 活発な人は、
      エネルギーを、 沢山を消費し
      、 
        活発でない人は、 
      エネルギーへの消費も、 少なめ❗
       、 ということになりますが、
     この褐色脂肪細胞の働きは、 
     遺伝子によって、 操作されます❗ 。


           ◆ 金沢市医師会より ;  

     褐色脂肪細胞に関わる遺伝子に、 変異を持って生まれてくる人がいます。 

         日本人の、 『  3分の1  』 
    、 は、
     この遺伝子に変異をもっている❗
      、 と、 いわれ、
       このような人たちは、 
     そうでない人に比べ、
     基礎代謝量が、 平均で、  約  2百  Kcal ❗    
     、 も、 低く、 
      太りやすい体質❗
     、 という事になります。

         しかし、 
    努力次第で、  褐色脂肪細胞を活性化する、 ことも、 できます。 

             それは、
      寒さ、や、冷たさ、 などの、 寒冷な刺激を与えることです。

          一番に、 いい方法は、
     低温の水      ;      (    18度 ❗  、 以下    ) 
     、で、 泳ぐことです。 

          また、 
     夜と昼の区別をしっかりつけて、 
     昼間は、 しっかりと、 活動し      ;    
    (     身体をよく動かすと、 ベター     )
      、
       夜は、 『   利楽して   』    ≒   『   リラックスして   』 
    、 
      早めに、 床につき、  十分に眠ること❗   。

      このような、   メリハリのある、  生活の律積   リヅン       ≒     『  リズム  』     ;
       、 をつけると、 
     褐色脂肪細胞の働きが、 よくなります。 

         同じものを食べても、 太りやすい人と、 そうでない人がいるのは、
      肥満にかかわる、 色々な遺伝子ら、 の、 影響である、 ことが、 
   最近の研究で、 わかってきました。 

       しかし、   遺伝子のせいだ、 と、 諦めず、 
   太らないような、 生活を心がけることが、 大事です。http://www.tanita.co.jp/bwl/naizoushibou.html http://allabout.co.jp/health/familymedicine/closeup/CU20030107M/index.htm

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